”Observationerna stämmer helt överens med våra in vivo-studier””
HELT KORT, VAD ÄR DIN BAKGRUND OCH SPECIALITET?
Jag är sedan 1996 professor i experimentell patologi vid Medicinska fakulteten, Lunds universitet. Mitt forskarintresse är inom områdena intracellulär signalering, celladhesion och cellmigration. Jag har publicerat fler än 130 vetenskapliga artiklar av vilka ett 40-tal berör just WNT5A.
HUR HAR NI SETT ATT WNT5A HAR OLIKA EFFEKT PÅ CANCER?
När vi började undersöka bröst- och kolontumörer* upptäckte vi att normal, ej canceromvandlad, vävnad utryckte märkbart mycket WNT5A men att det varierade påtagligt i tumörvävnad, alltifrån total avsaknad till samma uttryck som vi fann i den normala vävnaden. Vi beslöt då att undersöka om tumörer med minskad mängd WNT5A hade sämre eller bättre prognos än de tumörer som hade en normal/högre mängd.
Jag bör förtydliga att det WNT5A vi studerar aktiverar framförallt β-catenin-oberoende signalering. Den andra varianten av WNT signalering kallas β-catenin-beroende som är särskilt kopplad till tumöromvandling och tumörtillväxt. Vidare varierar effekten av WNT5A-signalering beroende på cancertyp.
I våra och andras studier av bröst-, prostata och tjocktarms/koloncancer så har WNT5A-signalering en hämmande effekt på tumörspridning vilket resulterar i en bättre prognos1,2.
HUR UPPTÄCKTES FOXY-5?
WNT5A är ett komplext protein med en lång och veckad kedja av 360 aminosyror som inte är lämplig som en möjlig läkemedelskandidat. Vi valde att med hjälp av datamodeller (in silico) att försöka identifiera peptidsekvenser (kedja av aminosyror) som antogs ha förmåga att binda till celler och härma hela WNT5A-molekylens effekt på tumörceller.
14 peptider identifierades och av dessa identifierades slutligen en peptid som efter ytterligare modifiering blev vår aktiva substans (API). Denna peptid har vi gett namnet Foxy-5 då det är en formulerad hexapeptid ifrån WNT5A.
Med Foxy-5 inriktades sedan vår forskning på att förstå dess mekanismer genom invitro-studier på mänskliga cancerceller, varefter vi utförde in vivo (djurförsök) på möss. Med uppnådda studiedata kunde vi sedan gå vidare till läkemedelsverket för tillståndssökning för en klinisk fas I-studie på människa. Det primära målet med denna studie var att pröva toxiciteten, dvs en säkerhetsstudie för att kliniskt testa olika doser av Foxy-5 på människa, för att se om Foxy-5 är säkert och inte har några biverkningar. Studieresultatet var ur det perspektivet lyckat då Foxy-5 befanns vara säkert.
VARFÖR GÖRS KLINISKA STUDIER PÅ JUST PATIENTER MED KOLON/TJOCKTARMSCANCER?
Uppkomst av metastaser sker i olika takt beroende på cancertyp. Ser man på bröstcancer är förloppet i allmänhet långsamt. Förloppet i kolon/tjocktarmscancer är betydligt snabbare och ökar därmed sannolikheten för att kunna detektera en hämmande effekt av Foxy-5 på metastasering inom en kortare tidsperiod. Tidsperspektivet när metastaser uppkommer har alltså stor betydelse ur ett studieperspektiv. Tjocktarmscancer är också den tredje vanligaste cancertypen efter lung- och bröstcancer. Vad det gäller nya kliniska studier så planerar WntResearch, baserat på publicerade forskningsresultat, att utvärdera flera nya kliniska studier av Foxy-5:s tumörhämmande effekt vilket inkluderar studier av koloncancerpatienter med mer aggressiv sjukdom än de som ingår i den pågående studien, bröstcancerpatienter med den aggressiva formen av bröstcancer som kallas trippelnegativ och på patienter med akut myeloisk leukemi (AML).
Slutligen, anser vi att det är vår skyldighet att pröva våra upptäckter på människa, för människans skull.
VAD INNEBÄR DE OVÄNTADE OBSERVATIONERNA I DEN PÅGÅENDE FAS 2-STUDIEN?
Att kunna se samma effekt i vår fas 2-studie så tidigt, dvs redan efter att patienten fått Foxy-5 före operationen, var mycket överraskande. Observationerna stämmer helt överens med våra in vivo-studier. Vi kunde redan då se att cellernas vidhäftningsförmåga ökade vilket innebär att de inte hade samma förmåga att sprida sig och ge upphov till fjärrmetastaser. Det är därför mycket spännande att följa upp de nu gjorda observationerna i en större population då nya effektmått ska studeras och förhoppningsvis bekräfta våra prekliniska studier.
Tommy Andersson, professor och medgrundare av WntResearch.
* kolon är den medicinska termen för tjocktarm, se mer på sid 12.
1 Mehdawi and co-workers. Molecular Oncology 10(9):1415-1429, 2016.
2 Prasad and co-workers. Cancer and Metastasis Reviews, 37(4), 767-778, 2018.